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Design, anticancer activity, and mechanistic evaluation of a novel class of selective human carbonic anhydrase IX inhibitors featuring a trifluorodihydroxypropanone pharmacophore / Pala, Nicolino; Ladu, Federico; Szlasa, Wojciech; Cadoni, Roberta; Lomelino, Carrie; Mahon, Brian P.; Gulkis, Mitchell; Mckenna, Robert; Dessì, Alessandro; Dallocchio, Roberto; Demelas, Antonio; Carcelli, Mauro; Rogolino, Dominga; Crosio, Claudia; Iaccarino, Ciro; Kulbacka, Julita; Vullo, Daniela; Carta, Fabrizio; Supuran, Claudiu T.; Sechi, Mario. - In: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. - ISSN 0223-5234. - 298:(2025). [10.1016/j.ejmech.2025.118043]
Design, anticancer activity, and mechanistic evaluation of a novel class of selective human carbonic anhydrase IX inhibitors featuring a trifluorodihydroxypropanone pharmacophore
Carbonic anhydrases (CAs) have emerged as promising drug targets for cancer therapy. In particular, the human (h) CA IX (hCA IX) isoform is expressed in a wide variety of malignancies and appears tightly regulated by microenvironmental hypoxia. Ongoing efforts aim to identify novel classes of selective CA inhibitors (CAIs) by exploring molecular diversity and discovering original chemotypes and pharmacophores. Previously, we identified a new hit compound (TDP1) carrying a trifluorodihydroxypropanone (TDP) motif as an original zincbinding function (ZBF), which has undergone structural optimization to generate derivatives with selective inhibition profile toward hCA IX.
Herein, we report on the synthesis, biological evaluation, X-ray crystallographic analysis, and computational studies of a series of aromatic-substituted TDP derivatives as novel CAI-directed chemotypes. The most potent compounds selectively inhibited hCA IX, with KI values in the submicromolar to high nanomolar range and exhibited significant antiproliferative activity against representative normoxic and hypoxic pancreatic tumor cell lines. Ultrastructural studies indicated for TDPs a possible interference with the mitochondrial function or iron metabolism. Moreover, X-ray crystallography data provided insights into the CA inhibition mechanism, suggesting that these compounds behave similarly to classical CAIs. In summary, this original TDP pharmacophore effectively inhibits human CAs, with relative selectivity towards hCA IX over cytosolic isoforms, thus providing structural insights for the development of a new class of selective anticancer agents.
Design, anticancer activity, and mechanistic evaluation of a novel class of selective human carbonic anhydrase IX inhibitors featuring a trifluorodihydroxypropanone pharmacophore / Pala, Nicolino; Ladu, Federico; Szlasa, Wojciech; Cadoni, Roberta; Lomelino, Carrie; Mahon, Brian P.; Gulkis, Mitchell; Mckenna, Robert; Dessì, Alessandro; Dallocchio, Roberto; Demelas, Antonio; Carcelli, Mauro; Rogolino, Dominga; Crosio, Claudia; Iaccarino, Ciro; Kulbacka, Julita; Vullo, Daniela; Carta, Fabrizio; Supuran, Claudiu T.; Sechi, Mario. - In: EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. - ISSN 0223-5234. - 298:(2025). [10.1016/j.ejmech.2025.118043]
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1 Contributo su Rivista::1.1 Articolo in rivista
262
20
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AIRC
IG 2021 – ID 26211
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
