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Pubertal timing varies considerably and is associated with later health outcomes. We performed multi-ancestry genetic analyses on ~800,000 women, identifying 1,080 signals for age at menarche. Collectively, these explained 11% of trait variance in an independent sample. Women at the top and bottom 1% of polygenic risk exhibited ~11 and ~14-fold higher risks of delayed and precocious puberty, respectively. We identified several genes harboring rare loss-of-function variants in ~200,000 women, including variants in ZNF483, which abolished the impact of polygenic risk. Variant-to-gene mapping approaches and mouse gonadotropin-releasing hormone neuron RNA sequencing implicated 665 genes, including an uncharacterized G-protein-coupled receptor, GPR83, which amplified the signaling of MC3R, a key nutritional sensor. Shared signals with menopause timing at genes involved in DNA damage response suggest that the ovarian reserve might signal centrally to trigger puberty. We also highlight body size-dependent and independent mechanisms that potentially link reproductive timing to later life disease.
Understanding the genetic complexity of puberty timing across the allele frequency spectrum / Kentistou, K. A.; Kaisinger, L. R.; Stankovic, S.; Vaudel, M.; Mendes de Oliveira, E.; Messina, A.; Walters, R. G.; Liu, X.; Busch, A. S.; Helgason, H.; Thompson, D. J.; Santoni, F.; Petricek, K. M.; Zouaghi, Y.; Huang-Doran, I.; Gudbjartsson, D. F.; Bratland, E.; Lin, K.; Gardner, E. J.; Zhao, Y.; Jia, R. Y.; Terao, C.; Riggan, M. J.; Bolla, M. K.; Yazdanpanah, M.; Yazdanpanah, N.; Bradfield, J. P.; Broer, L.; Campbell, A.; Chasman, D. I.; Cousminer, D. L.; Franceschini, N.; Franke, L. H.; Girotto, G.; He, C.; Jarvelin, M. -R.; Joshi, P. K.; Kamatani, Y.; Karlsson, R.; Luan, J.; Lunetta, K. L.; Magi, R.; Mangino, M.; Medland, S. E.; Meisinger, C.; Noordam, R.; Nutile, T.; Concas, M. P.; Polasek, O.; Porcu, E.; Ring, S. M.; Sala, C.; Smith, A. V.; Tanaka, T.; van der Most, P. J.; Vitart, V.; Wang, C. A.; Willemsen, G.; Zygmunt, M.; Ahearn, T. U.; Andrulis, I. L.; Anton-Culver, H.; Antoniou, A. C.; Auer, P. L.; Barnes, C. L. K.; Beckmann, M. W.; Berrington de Gonzalez, A.; Bogdanova, N. V.; Bojesen, S. E.; Brenner, H.; Buring, J. E.; Canzian, F.; Chang-Claude, J.; Couch, F. J.; Cox, A.; Crisponi, L.; Czene, K.; Daly, M. B.; Demerath, E. W.; Dennis, J.; Devilee, P.; De Vivo, I.; Dork, T.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eriksson, J. G.; Fasching, P. A.; Fernandez-Rhodes, L.; Ferreli, L.; Fletcher, O.; Gago-Dominguez, M.; Garcia-Closas, M.; Garcia-Saenz, J. A.; Gonzalez-Neira, A.; Grallert, H.; Guenel, P.; Haiman, C. A.; Hall, P.; Hamann, U.; Hakonarson, H.; Hart, R. J.; Hickey, M.; Hooning, M. J.; Hoppe, R.; Hopper, J. L.; Hottenga, J. -J.; Hu, F. B.; Huebner, H.; Hunter, D. J.; Jernstrom, H.; John, E. M.; Karasik, D.; Khusnutdinova, E. K.; Kristensen, V. N.; Lacey, J. V.; Lambrechts, D.; Launer, L. J.; Lind, P. A.; Lindblom, A.; Magnusson, P. K. E.; Mannermaa, A.; Mccarthy, M. I.; Meitinger, T.; Menni, C.; Michailidou, K.; Millwood, I. Y.; Milne, R. L.; Montgomery, G. W.; Nevanlinna, H.; Nolte, I. M.; Nyholt, D. R.; Obi, N.; O'Brien, K. M.; Offit, K.; Oldehinkel, A. J.; Ostrowski, S. R.; Palotie, A.; Pedersen, O. B.; Peters, A.; Pianigiani, G.; Plaseska-Karanfilska, D.; Pouta, A.; Pozarickij, A.; Radice, P.; Rennert, G.; Rosendaal, F. R.; Ruggiero, D.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Schipf, S.; Schmidt, C. O.; Schmidt, M. K.; Small, K.; Spedicati, B.; Stampfer, M.; Stone, J.; Tamimi, R. M.; Teras, L. R.; Tikkanen, E.; Turman, C.; Vachon, C. M.; Wang, Q.; Winqvist, R.; Wolk, A.; Zemel, B. S.; Zheng, W.; van Dijk, K. W.; Alizadeh, B. Z.; Bandinelli, S.; Boerwinkle, E.; Boomsma, D. I.; Ciullo, M.; Chenevix-Trench, G.; Cucca, F.; Esko, T.; Gieger, C.; Grant, S. F. A.; Gudnason, V.; Hayward, C.; Kolcic, I.; Kraft, P.; Lawlor, D. A.; Martin, N. G.; Nohr, E. A.; Pedersen, N. L.; Pennell, C. E.; Ridker, P. M.; Robino, A.; Snieder, H.; Sovio, U.; Spector, T. D.; Stockl, D.; Sudlow, C.; Timpson, N. J.; Toniolo, D.; Uitterlinden, A.; Ulivi, S.; Volzke, H.; Wareham, N. J.; Widen, E.; Wilson, J. F.; Pharoah, P. D. P.; Li, L.; Easton, D. F.; Njolstad, P. R.; Sulem, P.; Murabito, J. M.; Murray, A.; Manousaki, D.; Juul, A.; Erikstrup, C.; Stefansson, K.; Horikoshi, M.; Chen, Z.; Farooqi, I. S.; Pitteloud, N.; Johansson, S.; Day, F. R.; Perry, J. R. B.; Ong, K. K.; John, E. M.; Hall, P.; Winqvis, R.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 56:7(2024), pp. 1397-1411. [10.1038/s41588-024-01798-4]
Understanding the genetic complexity of puberty timing across the allele frequency spectrum
Kentistou K. A.;Kaisinger L. R.;Stankovic S.;Vaudel M.;Mendes de Oliveira E.;Messina A.;Walters R. G.;Liu X.;Busch A. S.;Helgason H.;Thompson D. J.;Santoni F.;Petricek K. M.;Zouaghi Y.;Huang-Doran I.;Gudbjartsson D. F.;Bratland E.;Lin K.;Gardner E. J.;Zhao Y.;Jia R. Y.;Terao C.;Riggan M. J.;Bolla M. K.;Yazdanpanah M.;Yazdanpanah N.;Bradfield J. P.;Broer L.;Campbell A.;Chasman D. I.;Cousminer D. L.;Franceschini N.;Franke L. H.;Girotto G.;He C.;Jarvelin M. -R.;Joshi P. K.;Kamatani Y.;Karlsson R.;Luan J.;Lunetta K. L.;Magi R.;Mangino M.;Medland S. E.;Meisinger C.;Noordam R.;Nutile T.;Concas M. P.;Polasek O.;Porcu E.
Membro del Collaboration Group
;Ring S. M.;Sala C.;Smith A. V.;Tanaka T.;van der Most P. J.;Vitart V.;Wang C. A.;Willemsen G.;Zygmunt M.;Ahearn T. U.;Andrulis I. L.;Anton-Culver H.;Antoniou A. C.;Auer P. L.;Barnes C. L. K.;Beckmann M. W.;Berrington de Gonzalez A.;Bogdanova N. V.;Bojesen S. E.;Brenner H.;Buring J. E.;Canzian F.;Chang-Claude J.;Couch F. J.;Cox A.;Crisponi L.;Czene K.;Daly M. B.;Demerath E. W.;Dennis J.;Devilee P.;De Vivo I.;Dork T.;Dunning A. M.;Dwek M.;Eriksson J. G.;Fasching P. A.;Fernandez-Rhodes L.;Ferreli L.;Fletcher O.;Gago-Dominguez M.;Garcia-Closas M.;Garcia-Saenz J. A.;Gonzalez-Neira A.;Grallert H.;Guenel P.;Haiman C. A.;Hall P.;Hamann U.;Hakonarson H.;Hart R. J.;Hickey M.;Hooning M. J.;Hoppe R.;Hopper J. L.;Hottenga J. -J.;Hu F. B.;Huebner H.;Hunter D. J.;Jernstrom H.;John E. M.;Karasik D.;Khusnutdinova E. K.;Kristensen V. N.;Lacey J. V.;Lambrechts D.;Launer L. J.;Lind P. A.;Lindblom A.;Magnusson P. K. E.;Mannermaa A.;McCarthy M. I.;Meitinger T.;Menni C.;Michailidou K.;Millwood I. Y.;Milne R. L.;Montgomery G. W.;Nevanlinna H.;Nolte I. M.;Nyholt D. R.;Obi N.;O'Brien K. M.;Offit K.;Oldehinkel A. J.;Ostrowski S. R.;Palotie A.;Pedersen O. B.;Peters A.;Pianigiani G.;Plaseska-Karanfilska D.;Pouta A.;Pozarickij A.;Radice P.;Rennert G.;Rosendaal F. R.;Ruggiero D.;Saloustros E.;Sandler D. P.;Schipf S.;Schmidt C. O.;Schmidt M. K.;Small K.;Spedicati B.;Stampfer M.;Stone J.;Tamimi R. M.;Teras L. R.;Tikkanen E.;Turman C.;Vachon C. M.;Wang Q.;Winqvist R.;Wolk A.;Zemel B. S.;Zheng W.;van Dijk K. W.;Alizadeh B. Z.;Bandinelli S.;Boerwinkle E.;Boomsma D. I.;Ciullo M.;Chenevix-Trench G.;Cucca F.;Esko T.;Gieger C.;Grant S. F. A.;Gudnason V.;Hayward C.;Kolcic I.;Kraft P.;Lawlor D. A.;Martin N. G.;Nohr E. A.;Pedersen N. L.;Pennell C. E.;Ridker P. M.;Robino A.;Snieder H.;Sovio U.;Spector T. D.;Stockl D.;Sudlow C.;Timpson N. J.;Toniolo D.;Uitterlinden A.;Ulivi S.;Volzke H.;Wareham N. J.;Widen E.;Wilson J. F.;Pharoah P. D. P.;Li L.;Easton D. F.;Njolstad P. R.;Sulem P.;Murabito J. M.;Murray A.;Manousaki D.;Juul A.;Erikstrup C.;Stefansson K.;Horikoshi M.;Chen Z.;Farooqi I. S.;Pitteloud N.;Johansson S.;Day F. R.;Perry J. R. B.;Ong K. K.;John E. M.;Hall P.;Winqvis R.
2024-01-01
Abstract
Pubertal timing varies considerably and is associated with later health outcomes. We performed multi-ancestry genetic analyses on ~800,000 women, identifying 1,080 signals for age at menarche. Collectively, these explained 11% of trait variance in an independent sample. Women at the top and bottom 1% of polygenic risk exhibited ~11 and ~14-fold higher risks of delayed and precocious puberty, respectively. We identified several genes harboring rare loss-of-function variants in ~200,000 women, including variants in ZNF483, which abolished the impact of polygenic risk. Variant-to-gene mapping approaches and mouse gonadotropin-releasing hormone neuron RNA sequencing implicated 665 genes, including an uncharacterized G-protein-coupled receptor, GPR83, which amplified the signaling of MC3R, a key nutritional sensor. Shared signals with menopause timing at genes involved in DNA damage response suggest that the ovarian reserve might signal centrally to trigger puberty. We also highlight body size-dependent and independent mechanisms that potentially link reproductive timing to later life disease.
Understanding the genetic complexity of puberty timing across the allele frequency spectrum / Kentistou, K. A.; Kaisinger, L. R.; Stankovic, S.; Vaudel, M.; Mendes de Oliveira, E.; Messina, A.; Walters, R. G.; Liu, X.; Busch, A. S.; Helgason, H.; Thompson, D. J.; Santoni, F.; Petricek, K. M.; Zouaghi, Y.; Huang-Doran, I.; Gudbjartsson, D. F.; Bratland, E.; Lin, K.; Gardner, E. J.; Zhao, Y.; Jia, R. Y.; Terao, C.; Riggan, M. J.; Bolla, M. K.; Yazdanpanah, M.; Yazdanpanah, N.; Bradfield, J. P.; Broer, L.; Campbell, A.; Chasman, D. I.; Cousminer, D. L.; Franceschini, N.; Franke, L. H.; Girotto, G.; He, C.; Jarvelin, M. -R.; Joshi, P. K.; Kamatani, Y.; Karlsson, R.; Luan, J.; Lunetta, K. L.; Magi, R.; Mangino, M.; Medland, S. E.; Meisinger, C.; Noordam, R.; Nutile, T.; Concas, M. P.; Polasek, O.; Porcu, E.; Ring, S. M.; Sala, C.; Smith, A. V.; Tanaka, T.; van der Most, P. J.; Vitart, V.; Wang, C. A.; Willemsen, G.; Zygmunt, M.; Ahearn, T. U.; Andrulis, I. L.; Anton-Culver, H.; Antoniou, A. C.; Auer, P. L.; Barnes, C. L. K.; Beckmann, M. W.; Berrington de Gonzalez, A.; Bogdanova, N. V.; Bojesen, S. E.; Brenner, H.; Buring, J. E.; Canzian, F.; Chang-Claude, J.; Couch, F. J.; Cox, A.; Crisponi, L.; Czene, K.; Daly, M. B.; Demerath, E. W.; Dennis, J.; Devilee, P.; De Vivo, I.; Dork, T.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eriksson, J. G.; Fasching, P. A.; Fernandez-Rhodes, L.; Ferreli, L.; Fletcher, O.; Gago-Dominguez, M.; Garcia-Closas, M.; Garcia-Saenz, J. A.; Gonzalez-Neira, A.; Grallert, H.; Guenel, P.; Haiman, C. A.; Hall, P.; Hamann, U.; Hakonarson, H.; Hart, R. J.; Hickey, M.; Hooning, M. J.; Hoppe, R.; Hopper, J. L.; Hottenga, J. -J.; Hu, F. B.; Huebner, H.; Hunter, D. J.; Jernstrom, H.; John, E. M.; Karasik, D.; Khusnutdinova, E. K.; Kristensen, V. N.; Lacey, J. V.; Lambrechts, D.; Launer, L. J.; Lind, P. A.; Lindblom, A.; Magnusson, P. K. E.; Mannermaa, A.; Mccarthy, M. I.; Meitinger, T.; Menni, C.; Michailidou, K.; Millwood, I. Y.; Milne, R. L.; Montgomery, G. W.; Nevanlinna, H.; Nolte, I. M.; Nyholt, D. R.; Obi, N.; O'Brien, K. M.; Offit, K.; Oldehinkel, A. J.; Ostrowski, S. R.; Palotie, A.; Pedersen, O. B.; Peters, A.; Pianigiani, G.; Plaseska-Karanfilska, D.; Pouta, A.; Pozarickij, A.; Radice, P.; Rennert, G.; Rosendaal, F. R.; Ruggiero, D.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Schipf, S.; Schmidt, C. O.; Schmidt, M. K.; Small, K.; Spedicati, B.; Stampfer, M.; Stone, J.; Tamimi, R. M.; Teras, L. R.; Tikkanen, E.; Turman, C.; Vachon, C. M.; Wang, Q.; Winqvist, R.; Wolk, A.; Zemel, B. S.; Zheng, W.; van Dijk, K. W.; Alizadeh, B. Z.; Bandinelli, S.; Boerwinkle, E.; Boomsma, D. I.; Ciullo, M.; Chenevix-Trench, G.; Cucca, F.; Esko, T.; Gieger, C.; Grant, S. F. A.; Gudnason, V.; Hayward, C.; Kolcic, I.; Kraft, P.; Lawlor, D. A.; Martin, N. G.; Nohr, E. A.; Pedersen, N. L.; Pennell, C. E.; Ridker, P. M.; Robino, A.; Snieder, H.; Sovio, U.; Spector, T. D.; Stockl, D.; Sudlow, C.; Timpson, N. J.; Toniolo, D.; Uitterlinden, A.; Ulivi, S.; Volzke, H.; Wareham, N. J.; Widen, E.; Wilson, J. F.; Pharoah, P. D. P.; Li, L.; Easton, D. F.; Njolstad, P. R.; Sulem, P.; Murabito, J. M.; Murray, A.; Manousaki, D.; Juul, A.; Erikstrup, C.; Stefansson, K.; Horikoshi, M.; Chen, Z.; Farooqi, I. S.; Pitteloud, N.; Johansson, S.; Day, F. R.; Perry, J. R. B.; Ong, K. K.; John, E. M.; Hall, P.; Winqvis, R.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 56:7(2024), pp. 1397-1411. [10.1038/s41588-024-01798-4]
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simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
