Attenzione: i dati modificati non sono ancora stati salvati. Per confermare inserimenti o cancellazioni di voci è necessario confermare con il tasto SALVA/INSERISCI in fondo alla pagina
IRIS
Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.
Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing / Ruth, K. S.; Day, F. R.; Hussain, J.; Martinez-Marchal, A.; Aiken, C. E.; Azad, A.; Thompson, D. J.; Knoblochova, L.; Abe, H.; Tarry-Adkins, J. L.; Gonzalez, J. M.; Fontanillas, P.; Claringbould, A.; Bakker, O. B.; Sulem, P.; Walters, R. G.; Terao, C.; Turon, S.; Horikoshi, M.; Lin, K.; Onland-Moret, N. C.; Sankar, A.; Hertz, E. P. T.; Timshel, P. N.; Shukla, V.; Borup, R.; Olsen, K. W.; Aguilera, P.; Ferrer-Roda, M.; Huang, Y.; Stankovic, S.; Timmers, P. R. H. J.; Ahearn, T. U.; Alizadeh, B. Z.; Naderi, E.; Andrulis, I. L.; Arnold, A. M.; Aronson, K. J.; Augustinsson, A.; Bandinelli, S.; Barbieri, C. M.; Beaumont, R. N.; Becher, H.; Beckmann, M. W.; Benonisdottir, S.; Bergmann, S.; Bochud, M.; Boerwinkle, E.; Bojesen, S. E.; Bolla, M. K.; Boomsma, D. I.; Bowker, N.; Brody, J. A.; Broer, L.; Buring, J. E.; Campbell, A.; Campbell, H.; Castelao, J. E.; Catamo, E.; Chanock, S. J.; Chenevix-Trench, G.; Ciullo, M.; Corre, T.; Couch, F. J.; Cox, A.; Crisponi, L.; Cross, S. S.; Cucca, F.; Czene, K.; Smith, G. D.; de Geus, E. J. C. N.; de Mutsert, R.; De Vivo, I.; Demerath, E. W.; Dennis, J.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eriksson, M.; Esko, T.; Fasching, P. A.; Faul, J. D.; Ferrucci, L.; Franceschini, N.; Frayling, T. M.; Gago-Dominguez, M.; Mezzavilla, M.; Garcia-Closas, M.; Gieger, C.; Giles, G. G.; Grallert, H.; Gudbjartsson, D. F.; Gudnason, V.; Guenel, P.; Haiman, C. A.; Hakansson, N.; Hall, P.; Hayward, C.; He, C.; He, W.; Heiss, G.; Hoffding, M. K.; Hopper, J. L.; Hottenga, J. J.; Hu, F.; Hunter, D.; Ikram, M. A.; Jackson, R. D.; Joaquim, M. D. R.; John, E. M.; Joshi, P. K.; Karasik, D.; Kardia, S. L. R.; Kartsonaki, C.; Karlsson, R.; Kitahara, C. M.; Kolcic, I.; Kooperberg, C.; Kraft, P.; Kurian, A. W.; Kutalik, Z.; La Bianca, M.; Lachance, G.; Langenberg, C.; Launer, L. J.; Laven, J. S. E.; Lawlor, D. A.; Le Marchand, L.; Li, J.; Lindblom, A.; Lindstrom, S.; Lindstrom, T.; Linet, M.; Liu, Y. M.; Liu, S.; Luan, J.; Magi, R.; Magnusson, P. K. E.; Mangino, M.; Mannermaa, A.; Marco, B.; Marten, J.; Martin, N. G.; Mbarek, H.; Mcknight, B.; Medland, S. E.; Meisinger, C.; Meitinger, T.; Menni, C.; Metspalu, A.; Milani, L.; Milne, R. L.; Montgomery, G. W.; Mook-Kanamori, D. O.; Mulas, A.; Mulligan, A. M.; Murray, A.; Nalls, M. A.; Newman, A.; Noordam, R.; Nutile, T.; Nyholt, D. R.; Olshan, A. F.; Olsson, H.; Painter, J. N.; Patel, A. V.; Pedersen, N. L.; Perjakova, N.; Peters, A.; Peters, U.; Pharoah, P. D. P.; Polasek, O.; Porcu, E.; Psaty, B. M.; Rahman, I.; Rennert, G.; Rennert, H. S.; Ridker, P. M.; Ring, S. M.; Robino, A.; Rose, L. M.; Rosendaal, F. R.; Rossouw, J.; Rudan, I.; Rueedi, R.; Ruggiero, D.; Sala, C. F.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Sanna, S.; Sawyer, E. J.; Sarnowski, C.; Schlessinger, D.; Schmidt, M. K.; Schoemaker, M. J.; Schraut, K. E.; Scott, C.; Shekari, S.; Shrikhande, A.; Smith, A. V.; Smith, B. H.; Smith, J. A.; Sorice, R.; Southey, M. C.; Spector, T. D.; Spinelli, J. J.; Stampfer, M.; Stockl, D.; van Meurs, J. B. J.; Strauch, K.; Styrkarsdottir, U.; Swerdlow, A. J.; Tanaka, T.; Teras, L. R.; Teumer, A.; Thorsteinsdottir, U.; Timpson, N. J.; Toniolo, D.; Traglia, M.; Troester, M. A.; Truong, T.; Tyrrell, J.; Uitterlinden, A. G.; Ulivi, S.; Vachon, C. M.; Vitart, V.; Volker, U.; Vollenweider, P.; Volzke, H.; Wang, Q.; Wareham, N. J.; Weinberg, C. R.; Weir, D. R.; Wilcox, A. N.; van Dijk, K. W.; Willemsen, G.; Wilson, J. F.; Wolffenbuttel, B. H. R.; Wolk, A.; Wood, A. R.; Zhao, W.; Zygmunt, M.; Chen, Z.; Li, L.; Franke, L.; Burgess, S.; Deelen, P.; Pers, T. H.; Grondahl, M. L.; Andersen, C. Y.; Pujol, A.; Lopez-Contreras, A. J.; Daniel, J. A.; Stefansson, K.; Chang-Claude, J.; van der Schouw, Y. T.; Lunetta, K. L.; Chasman, D. I.; Easton, D. F.; Visser, J. A.; Ozanne, S. E.; Namekawa, S. H.; Solc, P.; Murabito, J. M.; Ong, K. K.; Hoffmann, E. R.; Murray, A.; Roig, I.; Perry, J. R. B.. - In: NATURE. - ISSN 0028-0836. - 596:7872(2021), pp. 393-397. [10.1038/s41586-021-03779-7]
Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing
Ruth K. S.;Day F. R.;Hussain J.;Martinez-Marchal A.;Aiken C. E.;Azad A.;Thompson D. J.;Knoblochova L.;Abe H.;Tarry-Adkins J. L.;Gonzalez J. M.;Fontanillas P.;Claringbould A.;Bakker O. B.;Sulem P.;Walters R. G.;Terao C.;Turon S.;Horikoshi M.;Lin K.;Onland-Moret N. C.;Sankar A.;Hertz E. P. T.;Timshel P. N.;Shukla V.;Borup R.;Olsen K. W.;Aguilera P.;Ferrer-Roda M.;Huang Y.;Stankovic S.;Timmers P. R. H. J.;Ahearn T. U.;Alizadeh B. Z.;Naderi E.;Andrulis I. L.;Arnold A. M.;Aronson K. J.;Augustinsson A.;Bandinelli S.;Barbieri C. M.;Beaumont R. N.;Becher H.;Beckmann M. W.;Benonisdottir S.;Bergmann S.;Bochud M.;Boerwinkle E.;Bojesen S. E.;Bolla M. K.;Boomsma D. I.;Bowker N.;Brody J. A.;Broer L.;Buring J. E.;Campbell A.;Campbell H.;Castelao J. E.;Catamo E.;Chanock S. J.;Chenevix-Trench G.;Ciullo M.;Corre T.;Couch F. J.;Cox A.;Crisponi L.;Cross S. S.;Cucca F.;Czene K.;Smith G. D.;de Geus E. J. C. N.;de Mutsert R.;De Vivo I.;Demerath E. W.;Dennis J.;Dunning A. M.;Dwek M.;Eriksson M.;Esko T.;Fasching P. A.;Faul J. D.;Ferrucci L.;Franceschini N.;Frayling T. M.;Gago-Dominguez M.;Mezzavilla M.;Garcia-Closas M.;Gieger C.;Giles G. G.;Grallert H.;Gudbjartsson D. F.;Gudnason V.;Guenel P.;Haiman C. A.;Hakansson N.;Hall P.;Hayward C.;He C.;He W.;Heiss G.;Hoffding M. K.;Hopper J. L.;Hottenga J. J.;Hu F.;Hunter D.;Ikram M. A.;Jackson R. D.;Joaquim M. D. R.;John E. M.;Joshi P. K.;Karasik D.;Kardia S. L. R.;Kartsonaki C.;Karlsson R.;Kitahara C. M.;Kolcic I.;Kooperberg C.;Kraft P.;Kurian A. W.;Kutalik Z.;La Bianca M.;LaChance G.;Langenberg C.;Launer L. J.;Laven J. S. E.;Lawlor D. A.;Le Marchand L.;Li J.;Lindblom A.;Lindstrom S.;Lindstrom T.;Linet M.;Liu Y. M.;Liu S.;Luan J.;Magi R.;Magnusson P. K. E.;Mangino M.;Mannermaa A.;Marco B.;Marten J.;Martin N. G.;Mbarek H.;McKnight B.;Medland S. E.;Meisinger C.;Meitinger T.;Menni C.;Metspalu A.;Milani L.;Milne R. L.;Montgomery G. W.;Mook-Kanamori D. O.;Mulas A.
Membro del Collaboration Group
;Mulligan A. M.;Murray A.;Nalls M. A.;Newman A.;Noordam R.;Nutile T.;Nyholt D. R.;Olshan A. F.;Olsson H.;Painter J. N.;Patel A. V.;Pedersen N. L.;Perjakova N.;Peters A.;Peters U.;Pharoah P. D. P.;Polasek O.;Porcu E.
Membro del Collaboration Group
;Psaty B. M.;Rahman I.;Rennert G.;Rennert H. S.;Ridker P. M.;Ring S. M.;Robino A.;Rose L. M.;Rosendaal F. R.;Rossouw J.;Rudan I.;Rueedi R.;Ruggiero D.;Sala C. F.;Saloustros E.;Sandler D. P.;Sanna S.
Membro del Collaboration Group
;Sawyer E. J.;Sarnowski C.;Schlessinger D.;Schmidt M. K.;Schoemaker M. J.;Schraut K. E.;Scott C.;Shekari S.;Shrikhande A.;Smith A. V.;Smith B. H.;Smith J. A.;Sorice R.;Southey M. C.;Spector T. D.;Spinelli J. J.;Stampfer M.;Stockl D.;van Meurs J. B. J.;Strauch K.;Styrkarsdottir U.;Swerdlow A. J.;Tanaka T.;Teras L. R.;Teumer A.;Thorsteinsdottir U.;Timpson N. J.;Toniolo D.;Traglia M.;Troester M. A.;Truong T.;Tyrrell J.;Uitterlinden A. G.;Ulivi S.;Vachon C. M.;Vitart V.;Volker U.;Vollenweider P.;Volzke H.;Wang Q.;Wareham N. J.;Weinberg C. R.;Weir D. R.;Wilcox A. N.;van Dijk K. W.;Willemsen G.;Wilson J. F.;Wolffenbuttel B. H. R.;Wolk A.;Wood A. R.;Zhao W.;Zygmunt M.;Chen Z.;Li L.;Franke L.;Burgess S.;Deelen P.;Pers T. H.;Grondahl M. L.;Andersen C. Y.;Pujol A.;Lopez-Contreras A. J.;Daniel J. A.;Stefansson K.;Chang-Claude J.;van der Schouw Y. T.;Lunetta K. L.;Chasman D. I.;Easton D. F.;Visser J. A.;Ozanne S. E.;Namekawa S. H.;Solc P.;Murabito J. M.;Ong K. K.;Hoffmann E. R.;Murray A.;Roig I.;Perry J. R. B.
2021-01-01
Abstract
Reproductive longevity is essential for fertility and influences healthy ageing in women1,2, but insights into its underlying biological mechanisms and treatments to preserve it are limited. Here we identify 290 genetic determinants of ovarian ageing, assessed using normal variation in age at natural menopause (ANM) in about 200,000 women of European ancestry. These common alleles were associated with clinical extremes of ANM; women in the top 1% of genetic susceptibility have an equivalent risk of premature ovarian insufficiency to those carrying monogenic FMR1 premutations3. The identified loci implicate a broad range of DNA damage response (DDR) processes and include loss-of-function variants in key DDR-associated genes. Integration with experimental models demonstrates that these DDR processes act across the life-course to shape the ovarian reserve and its rate of depletion. Furthermore, we demonstrate that experimental manipulation of DDR pathways highlighted by human genetics increases fertility and extends reproductive life in mice. Causal inference analyses using the identified genetic variants indicate that extending reproductive life in women improves bone health and reduces risk of type 2 diabetes, but increases the risk of hormone-sensitive cancers. These findings provide insight into the mechanisms that govern ovarian ageing, when they act, and how they might be targeted by therapeutic approaches to extend fertility and prevent disease.
Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing / Ruth, K. S.; Day, F. R.; Hussain, J.; Martinez-Marchal, A.; Aiken, C. E.; Azad, A.; Thompson, D. J.; Knoblochova, L.; Abe, H.; Tarry-Adkins, J. L.; Gonzalez, J. M.; Fontanillas, P.; Claringbould, A.; Bakker, O. B.; Sulem, P.; Walters, R. G.; Terao, C.; Turon, S.; Horikoshi, M.; Lin, K.; Onland-Moret, N. C.; Sankar, A.; Hertz, E. P. T.; Timshel, P. N.; Shukla, V.; Borup, R.; Olsen, K. W.; Aguilera, P.; Ferrer-Roda, M.; Huang, Y.; Stankovic, S.; Timmers, P. R. H. J.; Ahearn, T. U.; Alizadeh, B. Z.; Naderi, E.; Andrulis, I. L.; Arnold, A. M.; Aronson, K. J.; Augustinsson, A.; Bandinelli, S.; Barbieri, C. M.; Beaumont, R. N.; Becher, H.; Beckmann, M. W.; Benonisdottir, S.; Bergmann, S.; Bochud, M.; Boerwinkle, E.; Bojesen, S. E.; Bolla, M. K.; Boomsma, D. I.; Bowker, N.; Brody, J. A.; Broer, L.; Buring, J. E.; Campbell, A.; Campbell, H.; Castelao, J. E.; Catamo, E.; Chanock, S. J.; Chenevix-Trench, G.; Ciullo, M.; Corre, T.; Couch, F. J.; Cox, A.; Crisponi, L.; Cross, S. S.; Cucca, F.; Czene, K.; Smith, G. D.; de Geus, E. J. C. N.; de Mutsert, R.; De Vivo, I.; Demerath, E. W.; Dennis, J.; Dunning, A. M.; Dwek, M.; Eriksson, M.; Esko, T.; Fasching, P. A.; Faul, J. D.; Ferrucci, L.; Franceschini, N.; Frayling, T. M.; Gago-Dominguez, M.; Mezzavilla, M.; Garcia-Closas, M.; Gieger, C.; Giles, G. G.; Grallert, H.; Gudbjartsson, D. F.; Gudnason, V.; Guenel, P.; Haiman, C. A.; Hakansson, N.; Hall, P.; Hayward, C.; He, C.; He, W.; Heiss, G.; Hoffding, M. K.; Hopper, J. L.; Hottenga, J. J.; Hu, F.; Hunter, D.; Ikram, M. A.; Jackson, R. D.; Joaquim, M. D. R.; John, E. M.; Joshi, P. K.; Karasik, D.; Kardia, S. L. R.; Kartsonaki, C.; Karlsson, R.; Kitahara, C. M.; Kolcic, I.; Kooperberg, C.; Kraft, P.; Kurian, A. W.; Kutalik, Z.; La Bianca, M.; Lachance, G.; Langenberg, C.; Launer, L. J.; Laven, J. S. E.; Lawlor, D. A.; Le Marchand, L.; Li, J.; Lindblom, A.; Lindstrom, S.; Lindstrom, T.; Linet, M.; Liu, Y. M.; Liu, S.; Luan, J.; Magi, R.; Magnusson, P. K. E.; Mangino, M.; Mannermaa, A.; Marco, B.; Marten, J.; Martin, N. G.; Mbarek, H.; Mcknight, B.; Medland, S. E.; Meisinger, C.; Meitinger, T.; Menni, C.; Metspalu, A.; Milani, L.; Milne, R. L.; Montgomery, G. W.; Mook-Kanamori, D. O.; Mulas, A.; Mulligan, A. M.; Murray, A.; Nalls, M. A.; Newman, A.; Noordam, R.; Nutile, T.; Nyholt, D. R.; Olshan, A. F.; Olsson, H.; Painter, J. N.; Patel, A. V.; Pedersen, N. L.; Perjakova, N.; Peters, A.; Peters, U.; Pharoah, P. D. P.; Polasek, O.; Porcu, E.; Psaty, B. M.; Rahman, I.; Rennert, G.; Rennert, H. S.; Ridker, P. M.; Ring, S. M.; Robino, A.; Rose, L. M.; Rosendaal, F. R.; Rossouw, J.; Rudan, I.; Rueedi, R.; Ruggiero, D.; Sala, C. F.; Saloustros, E.; Sandler, D. P.; Sanna, S.; Sawyer, E. J.; Sarnowski, C.; Schlessinger, D.; Schmidt, M. K.; Schoemaker, M. J.; Schraut, K. E.; Scott, C.; Shekari, S.; Shrikhande, A.; Smith, A. V.; Smith, B. H.; Smith, J. A.; Sorice, R.; Southey, M. C.; Spector, T. D.; Spinelli, J. J.; Stampfer, M.; Stockl, D.; van Meurs, J. B. J.; Strauch, K.; Styrkarsdottir, U.; Swerdlow, A. J.; Tanaka, T.; Teras, L. R.; Teumer, A.; Thorsteinsdottir, U.; Timpson, N. J.; Toniolo, D.; Traglia, M.; Troester, M. A.; Truong, T.; Tyrrell, J.; Uitterlinden, A. G.; Ulivi, S.; Vachon, C. M.; Vitart, V.; Volker, U.; Vollenweider, P.; Volzke, H.; Wang, Q.; Wareham, N. J.; Weinberg, C. R.; Weir, D. R.; Wilcox, A. N.; van Dijk, K. W.; Willemsen, G.; Wilson, J. F.; Wolffenbuttel, B. H. R.; Wolk, A.; Wood, A. R.; Zhao, W.; Zygmunt, M.; Chen, Z.; Li, L.; Franke, L.; Burgess, S.; Deelen, P.; Pers, T. H.; Grondahl, M. L.; Andersen, C. Y.; Pujol, A.; Lopez-Contreras, A. J.; Daniel, J. A.; Stefansson, K.; Chang-Claude, J.; van der Schouw, Y. T.; Lunetta, K. L.; Chasman, D. I.; Easton, D. F.; Visser, J. A.; Ozanne, S. E.; Namekawa, S. H.; Solc, P.; Murabito, J. M.; Ong, K. K.; Hoffmann, E. R.; Murray, A.; Roig, I.; Perry, J. R. B.. - In: NATURE. - ISSN 0028-0836. - 596:7872(2021), pp. 393-397. [10.1038/s41586-021-03779-7]
I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.
Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11388/346529
Citazioni
ND
203
172
social impact
Conferma cancellazione
Sei sicuro che questo prodotto debba essere cancellato?
simulazione ASN
Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
