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Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution.
The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits / Chen, J., Spracklen, C.N., Marenne, G., Varshney, A., Corbin, L.J., Luan, J., Willems, S.M., Wu, Y., Zhang, X., Horikoshi, M., Boutin, T.S., Magi, R., Waage, J., Li-Gao, R., Chan, K.H.K., Yao, J., Anasanti, M.D., Chu, A.Y., Claringbould, A., Heikkinen, J., et al.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 53:6(2021), pp. 840-860. [10.1038/s41588-021-00852-9]
The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits
Chen J.;Spracklen C. N.;Marenne G.;Varshney A.;Corbin L. J.;Luan J.;Willems S. M.;Wu Y.;Zhang X.;Horikoshi M.;Boutin T. S.;Magi R.;Waage J.;Li-Gao R.;Chan K. H. K.;Yao J.;Anasanti M. D.;Chu A. Y.;Claringbould A.;Heikkinen J.;Hong J.;Hottenga J. -J.;Huo S.;Kaakinen M. A.;Louie T.;Marz W.;Moreno-Macias H.;Ndungu A.;Nelson S. C.;Nolte I. M.;North K. E.;Raulerson C. K.;Ray D.;Rohde R.;Rybin D.;Schurmann C.;Sim X.;Southam L.;Stewart I. D.;Wang C. A.;Wang Y.;Wu P.;Zhang W.;Ahluwalia T. S.;Appel E. V. R.;Bielak L. F.;Brody J. A.;Burtt N. P.;Cabrera C. P.;Cade B. E.;Chai J. F.;Chai X.;Chang L. -C.;Chen C. -H.;Chen B. H.;Chitrala K. N.;Chiu Y. -F.;de Haan H. G.;Delgado G. E.;Demirkan A.;Duan Q.;Engmann J.;Fatumo S. A.;Gayan J.;Giulianini F.;Gong J. H.;Gustafsson S.;Hai Y.;Hartwig F. P.;He J.;Heianza Y.;Huang T.;Huerta-Chagoya A.;Hwang M. Y.;Jensen R. A.;Kawaguchi T.;Kentistou K. A.;Kim Y. J.;Kleber M. E.;Kooner I. K.;Lai S.
Membro del Collaboration Group
;Lange L. A.;Langefeld C. D.;Lauzon M.;Li M.;Ligthart S.;Liu J.;Loh M.;Long J.;Lyssenko V.;Mangino M.;Marzi C.;Montasser M. E.;Nag A.;Nakatochi M.;Noce D.;Noordam R.;Pistis G.;Preuss M.;Raffield L.;Rasmussen-Torvik L. J.;Rich S. S.;Robertson N. R.;Rueedi R.;Ryan K.;Sanna S.
Membro del Collaboration Group
;Saxena R.;Schraut K. E.;Sennblad B.;Setoh K.;Smith A. V.;Sparso T.;Strawbridge R. J.;Takeuchi F.;Tan J.;Trompet S.;van den Akker E.;van der Most P. J.;Verweij N.;Vogel M.;Wang H.;Wang C.;Wang N.;Warren H. R.;Wen W.;Wilsgaard T.;Wong A.;Wood A. R.;Xie T.;Zafarmand M. H.;Zhao J. -H.;Zhao W.;Amin N.;Arzumanyan Z.;Astrup A.;Bakker S. J. L.;Baldassarre D.;Beekman M.;Bergman R. N.;Bertoni A.;Bluher M.;Bonnycastle L. L.;Bornstein S. R.;Bowden D. W.;Cai Q.;Campbell A.;Campbell H.;Chang Y. C.;de Geus E. J. C.;Dehghan A.;Du S.;Eiriksdottir G.;Farmaki A. E.;Franberg M.;Fuchsberger C.;Gao Y.;Gjesing A. P.;Goel A.;Han S.;Hartman C. A.;Herder C.;Hicks A. A.;Hsieh C. -H.;Hsueh W. A.;Ichihara S.;Igase M.;Ikram M. A.;Johnson W. C.;Jorgensen M. E.;Joshi P. K.;Kalyani R. R.;Kandeel F. R.;Katsuya T.;Khor C. C.;Kiess W.;Kolcic I.;Kuulasmaa T.;Kuusisto J.;Lall K.;Lam K.;Lawlor D. A.;Lee N. R.;Lemaitre R. N.;Li H.;Lin S. -Y.;Lindstrom J.;Linneberg A.;Liu J.;Lorenzo C.;Matsubara T.;Matsuda F.;Mingrone G.;Mooijaart S.;Moon S.;Nabika T.;Nadkarni G. N.;Nadler J. L.;Nelis M.;Neville M. J.;Norris J. M.;Ohyagi Y.;Peters A.;Peyser P. A.;Polasek O.;Qi Q.;Raven D.;Reilly D. F.;Reiner A.;Rivideneira F.;Roll K.;Rudan I.;Sabanayagam C.;Sandow K.;Sattar N.;Schurmann A.;Shi J.;Stringham H. M.;Taylor K. D.;Teslovich T. M.;Thuesen B.;Timmers P. R. H. J.;Tremoli E.;Tsai M. Y.;Uitterlinden A.;van Dam R. M.;van Heemst D.;van Hylckama Vlieg A.;van Vliet-Ostaptchouk J. V.;Vangipurapu J.;Vestergaard H.;Wang T.;Willems van Dijk K.;Zemunik T.;Abecasis G. R.;Adair L. S.;Aguilar-Salinas C. A.;Alarcon-Riquelme M. E.;An P.;Aviles-Santa L.;Becker D. M.;Beilin L. J.;Bergmann S.;Bisgaard H.;Black C.;Boehnke M.;Boerwinkle E.;Bohm B. O.;Bonnelykke K.;Boomsma D. I.;Bottinger E. P.;Buchanan T. A.;Canouil M.;Caulfield M. J.;Chambers J. C.;Chasman D. I.;Chen Y. -D. I.;Cheng C. -Y.;Collins F. S.;Correa A.;Cucca F.;de Silva H. J.;Dedoussis G.;Elmstahl S.;Evans M. K.;Ferrannini E.;Ferrucci L.;Florez J. C.;Franks P. W.;Frayling T. M.;Froguel P.;Gigante B.;Goodarzi M. O.;Gordon-Larsen P.;Grallert H.;Grarup N.;Grimsgaard S.;Groop L.;Gudnason V.;Guo X.;Hamsten A.;Hansen T.;Hayward C.;Heckbert S. R.;Horta B. L.;Huang W.;Ingelsson E.;James P. S.;Jarvelin M. -R.;Jonas J. B.;Jukema J. W.;Kaleebu P.;Kaplan R.;Kardia S. L. R.;Kato N.;Keinanen-Kiukaanniemi S. M.;Kim B. -J.;Kivimaki M.;Koistinen H. A.;Kooner J. S.;Korner A.;Kovacs P.;Kuh D.;Kumari M.;Kutalik Z.;Laakso M.;Lakka T. A.;Launer L. J.;Leander K.;Li H.;Lin X.;Lind L.;Lindgren C.;Liu S.;Loos R. J. F.;Magnusson P. K. E.;Mahajan A.;Metspalu A.;Mook-Kanamori D. O.;Mori T. A.;Munroe P. B.;Njolstad I.;O'Connell J. R.;Oldehinkel A. J.;Ong K. K.;Padmanabhan S.;Palmer C. N. A.;Palmer N. D.;Pedersen O.;Pennell C. E.;Porteous D. J.;Pramstaller P. P.;Province M. A.;Psaty B. M.;Qi L.;Raffel L. J.;Rauramaa R.;Redline S.;Ridker P. M.;Rosendaal F. R.;Saaristo T. E.;Sandhu M.;Saramies J.;Schneiderman N.;Schwarz P.;Scott L. J.;Selvin E.;Sever P.;Shu X. -O.;Slagboom P. E.;Small K. S.;Smith B. H.;Snieder H.;Sofer T.;Sorensen T. I. A.;Spector T. D.;Stanton A.;Steves C. J.;Stumvoll M.;Sun L.;Tabara Y.;Tai E. S.;Timpson N. J.;Tonjes A.;Tuomilehto J.;Tusie T.;Uusitupa M.;van der Harst P.;van Duijn C.;Vitart V.;Vollenweider P.;Vrijkotte T. G. M.;Wagenknecht L. E.;Walker M.;Wang Y. X.;Wareham N. J.;Watanabe R. M.;Watkins H.;Wei W. B.;Wickremasinghe A. R.;Willemsen G.;Wilson J. F.;Wong T. -Y.;Wu J. -Y.;Xiang A. H.;Yanek L. R.;Yengo L.;Yokota M.;Zeggini E.;Zheng W.;Zonderman A. B.;Rotter J. I.;Gloyn A. L.;McCarthy M. I.;Dupuis J.;Meigs J. B.;Scott R. A.;Prokopenko I.;Leong A.;Liu C. -T.;Parker S. C. J.;Mohlke K. L.;Langenberg C.;Wheeler E.;Morris A. P.;Barroso I.;de Haan H. G.;van den Akker E.;van der Most P. J.;van Dam R. M.;van Heemst D.;van Hylckama Vlieg A.;van der Harst P.
2021-01-01
Abstract
Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution.
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