Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution.

The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits / Chen, J.; Spracklen, C. N.; Marenne, G.; Varshney, A.; Corbin, L. J.; Luan, J.; Willems, S. M.; Wu, Y.; Zhang, X.; Horikoshi, M.; Boutin, T. S.; Magi, R.; Waage, J.; Li-Gao, R.; Chan, K. H. K.; Yao, J.; Anasanti, M. D.; Chu, A. Y.; Claringbould, A.; Heikkinen, J.; Hong, J.; Hottenga, J. -J.; Huo, S.; Kaakinen, M. A.; Louie, T.; Marz, W.; Moreno-Macias, H.; Ndungu, A.; Nelson, S. C.; Nolte, I. M.; North, K. E.; Raulerson, C. K.; Ray, D.; Rohde, R.; Rybin, D.; Schurmann, C.; Sim, X.; Southam, L.; Stewart, I. D.; Wang, C. A.; Wang, Y.; Wu, P.; Zhang, W.; Ahluwalia, T. S.; Appel, E. V. R.; Bielak, L. F.; Brody, J. A.; Burtt, N. P.; Cabrera, C. P.; Cade, B. E.; Chai, J. F.; Chai, X.; Chang, L. -C.; Chen, C. -H.; Chen, B. H.; Chitrala, K. N.; Chiu, Y. -F.; de Haan, H. G.; Delgado, G. E.; Demirkan, A.; Duan, Q.; Engmann, J.; Fatumo, S. A.; Gayan, J.; Giulianini, F.; Gong, J. H.; Gustafsson, S.; Hai, Y.; Hartwig, F. P.; He, J.; Heianza, Y.; Huang, T.; Huerta-Chagoya, A.; Hwang, M. Y.; Jensen, R. A.; Kawaguchi, T.; Kentistou, K. A.; Kim, Y. J.; Kleber, M. E.; Kooner, I. K.; Lai, S.; Lange, L. A.; Langefeld, C. D.; Lauzon, M.; Li, M.; Ligthart, S.; Liu, J.; Loh, M.; Long, J.; Lyssenko, V.; Mangino, M.; Marzi, C.; Montasser, M. E.; Nag, A.; Nakatochi, M.; Noce, D.; Noordam, R.; Pistis, G.; Preuss, M.; Raffield, L.; Rasmussen-Torvik, L. J.; Rich, S. S.; Robertson, N. R.; Rueedi, R.; Ryan, K.; Sanna, S.; Saxena, R.; Schraut, K. E.; Sennblad, B.; Setoh, K.; Smith, A. V.; Sparso, T.; Strawbridge, R. J.; Takeuchi, F.; Tan, J.; Trompet, S.; van den Akker, E.; van der Most, P. J.; Verweij, N.; Vogel, M.; Wang, H.; Wang, C.; Wang, N.; Warren, H. R.; Wen, W.; Wilsgaard, T.; Wong, A.; Wood, A. R.; Xie, T.; Zafarmand, M. H.; Zhao, J. -H.; Zhao, W.; Amin, N.; Arzumanyan, Z.; Astrup, A.; Bakker, S. J. L.; Baldassarre, D.; Beekman, M.; Bergman, R. N.; Bertoni, A.; Bluher, M.; Bonnycastle, L. L.; Bornstein, S. R.; Bowden, D. W.; Cai, Q.; Campbell, A.; Campbell, H.; Chang, Y. C.; de Geus, E. J. C.; Dehghan, A.; Du, S.; Eiriksdottir, G.; Farmaki, A. E.; Franberg, M.; Fuchsberger, C.; Gao, Y.; Gjesing, A. P.; Goel, A.; Han, S.; Hartman, C. A.; Herder, C.; Hicks, A. A.; Hsieh, C. -H.; Hsueh, W. A.; Ichihara, S.; Igase, M.; Ikram, M. A.; Johnson, W. C.; Jorgensen, M. E.; Joshi, P. K.; Kalyani, R. R.; Kandeel, F. R.; Katsuya, T.; Khor, C. C.; Kiess, W.; Kolcic, I.; Kuulasmaa, T.; Kuusisto, J.; Lall, K.; Lam, K.; Lawlor, D. A.; Lee, N. R.; Lemaitre, R. N.; Li, H.; Lin, S. -Y.; Lindstrom, J.; Linneberg, A.; Liu, J.; Lorenzo, C.; Matsubara, T.; Matsuda, F.; Mingrone, G.; Mooijaart, S.; Moon, S.; Nabika, T.; Nadkarni, G. N.; Nadler, J. L.; Nelis, M.; Neville, M. J.; Norris, J. M.; Ohyagi, Y.; Peters, A.; Peyser, P. A.; Polasek, O.; Qi, Q.; Raven, D.; Reilly, D. F.; Reiner, A.; Rivideneira, F.; Roll, K.; Rudan, I.; Sabanayagam, C.; Sandow, K.; Sattar, N.; Schurmann, A.; Shi, J.; Stringham, H. M.; Taylor, K. D.; Teslovich, T. M.; Thuesen, B.; Timmers, P. R. H. J.; Tremoli, E.; Tsai, M. Y.; Uitterlinden, A.; van Dam, R. M.; van Heemst, D.; van Hylckama Vlieg, A.; van Vliet-Ostaptchouk, J. V.; Vangipurapu, J.; Vestergaard, H.; Wang, T.; Willems van Dijk, K.; Zemunik, T.; Abecasis, G. R.; Adair, L. S.; Aguilar-Salinas, C. A.; Alarcon-Riquelme, M. E.; An, P.; Aviles-Santa, L.; Becker, D. M.; Beilin, L. J.; Bergmann, S.; Bisgaard, H.; Black, C.; Boehnke, M.; Boerwinkle, E.; Bohm, B. O.; Bonnelykke, K.; Boomsma, D. I.; Bottinger, E. P.; Buchanan, T. A.; Canouil, M.; Caulfield, M. J.; Chambers, J. C.; Chasman, D. I.; Chen, Y. -D. I.; Cheng, C. -Y.; Collins, F. S.; Correa, A.; Cucca, F.; de Silva, H. J.; Dedoussis, G.; Elmstahl, S.; Evans, M. K.; Ferrannini, E.; Ferrucci, L.; Florez, J. C.; Franks, P. W.; Frayling, T. M.; Froguel, P.; Gigante, B.; Goodarzi, M. O.; Gordon-Larsen, P.; Grallert, H.; Grarup, N.; Grimsgaard, S.; Groop, L.; Gudnason, V.; Guo, X.; Hamsten, A.; Hansen, T.; Hayward, C.; Heckbert, S. R.; Horta, B. L.; Huang, W.; Ingelsson, E.; James, P. S.; Jarvelin, M. -R.; Jonas, J. B.; Jukema, J. W.; Kaleebu, P.; Kaplan, R.; Kardia, S. L. R.; Kato, N.; Keinanen-Kiukaanniemi, S. M.; Kim, B. -J.; Kivimaki, M.; Koistinen, H. A.; Kooner, J. S.; Korner, A.; Kovacs, P.; Kuh, D.; Kumari, M.; Kutalik, Z.; Laakso, M.; Lakka, T. A.; Launer, L. J.; Leander, K.; Li, H.; Lin, X.; Lind, L.; Lindgren, C.; Liu, S.; Loos, R. J. F.; Magnusson, P. K. E.; Mahajan, A.; Metspalu, A.; Mook-Kanamori, D. O.; Mori, T. A.; Munroe, P. B.; Njolstad, I.; O'Connell, J. R.; Oldehinkel, A. J.; Ong, K. K.; Padmanabhan, S.; Palmer, C. N. A.; Palmer, N. D.; Pedersen, O.; Pennell, C. E.; Porteous, D. J.; Pramstaller, P. P.; Province, M. A.; Psaty, B. M.; Qi, L.; Raffel, L. J.; Rauramaa, R.; Redline, S.; Ridker, P. M.; Rosendaal, F. R.; Saaristo, T. E.; Sandhu, M.; Saramies, J.; Schneiderman, N.; Schwarz, P.; Scott, L. J.; Selvin, E.; Sever, P.; Shu, X. -O.; Slagboom, P. E.; Small, K. S.; Smith, B. H.; Snieder, H.; Sofer, T.; Sorensen, T. I. A.; Spector, T. D.; Stanton, A.; Steves, C. J.; Stumvoll, M.; Sun, L.; Tabara, Y.; Tai, E. S.; Timpson, N. J.; Tonjes, A.; Tuomilehto, J.; Tusie, T.; Uusitupa, M.; van der Harst, P.; van Duijn, C.; Vitart, V.; Vollenweider, P.; Vrijkotte, T. G. M.; Wagenknecht, L. E.; Walker, M.; Wang, Y. X.; Wareham, N. J.; Watanabe, R. M.; Watkins, H.; Wei, W. B.; Wickremasinghe, A. R.; Willemsen, G.; Wilson, J. F.; Wong, T. -Y.; Wu, J. -Y.; Xiang, A. H.; Yanek, L. R.; Yengo, L.; Yokota, M.; Zeggini, E.; Zheng, W.; Zonderman, A. B.; Rotter, J. I.; Gloyn, A. L.; Mccarthy, M. I.; Dupuis, J.; Meigs, J. B.; Scott, R. A.; Prokopenko, I.; Leong, A.; Liu, C. -T.; Parker, S. C. J.; Mohlke, K. L.; Langenberg, C.; Wheeler, E.; Morris, A. P.; Barroso, I.; de Haan, H. G.; van den Akker, E.; van der Most, P. J.; van Dam, R. M.; van Heemst, D.; van Hylckama Vlieg, A.; van der Harst, P.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 53:6(2021), pp. 840-860. [10.1038/s41588-021-00852-9]

The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits

Mangino M.;Pistis G.;Cucca F.;Ferrucci L.;
2021-01-01

Abstract

Glycemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here we aggregated genome-wide association studies comprising up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) for whom fasting glucose, 2-h glucose after an oral glucose challenge, glycated hemoglobin and fasting insulin data were available. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P < 5 × 10−8), 80% of which had no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to individuals of European ancestry with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared with single-ancestry analyses, equivalent-sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic-feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase our understanding of diabetes pathophysiology by using trans-ancestry studies for improved power and resolution.
2021
The trans-ancestral genomic architecture of glycemic traits / Chen, J.; Spracklen, C. N.; Marenne, G.; Varshney, A.; Corbin, L. J.; Luan, J.; Willems, S. M.; Wu, Y.; Zhang, X.; Horikoshi, M.; Boutin, T. S.; Magi, R.; Waage, J.; Li-Gao, R.; Chan, K. H. K.; Yao, J.; Anasanti, M. D.; Chu, A. Y.; Claringbould, A.; Heikkinen, J.; Hong, J.; Hottenga, J. -J.; Huo, S.; Kaakinen, M. A.; Louie, T.; Marz, W.; Moreno-Macias, H.; Ndungu, A.; Nelson, S. C.; Nolte, I. M.; North, K. E.; Raulerson, C. K.; Ray, D.; Rohde, R.; Rybin, D.; Schurmann, C.; Sim, X.; Southam, L.; Stewart, I. D.; Wang, C. A.; Wang, Y.; Wu, P.; Zhang, W.; Ahluwalia, T. S.; Appel, E. V. R.; Bielak, L. F.; Brody, J. A.; Burtt, N. P.; Cabrera, C. P.; Cade, B. E.; Chai, J. F.; Chai, X.; Chang, L. -C.; Chen, C. -H.; Chen, B. H.; Chitrala, K. N.; Chiu, Y. -F.; de Haan, H. G.; Delgado, G. E.; Demirkan, A.; Duan, Q.; Engmann, J.; Fatumo, S. A.; Gayan, J.; Giulianini, F.; Gong, J. H.; Gustafsson, S.; Hai, Y.; Hartwig, F. P.; He, J.; Heianza, Y.; Huang, T.; Huerta-Chagoya, A.; Hwang, M. Y.; Jensen, R. A.; Kawaguchi, T.; Kentistou, K. A.; Kim, Y. J.; Kleber, M. E.; Kooner, I. K.; Lai, S.; Lange, L. A.; Langefeld, C. D.; Lauzon, M.; Li, M.; Ligthart, S.; Liu, J.; Loh, M.; Long, J.; Lyssenko, V.; Mangino, M.; Marzi, C.; Montasser, M. E.; Nag, A.; Nakatochi, M.; Noce, D.; Noordam, R.; Pistis, G.; Preuss, M.; Raffield, L.; Rasmussen-Torvik, L. J.; Rich, S. S.; Robertson, N. R.; Rueedi, R.; Ryan, K.; Sanna, S.; Saxena, R.; Schraut, K. E.; Sennblad, B.; Setoh, K.; Smith, A. V.; Sparso, T.; Strawbridge, R. J.; Takeuchi, F.; Tan, J.; Trompet, S.; van den Akker, E.; van der Most, P. J.; Verweij, N.; Vogel, M.; Wang, H.; Wang, C.; Wang, N.; Warren, H. R.; Wen, W.; Wilsgaard, T.; Wong, A.; Wood, A. R.; Xie, T.; Zafarmand, M. H.; Zhao, J. -H.; Zhao, W.; Amin, N.; Arzumanyan, Z.; Astrup, A.; Bakker, S. J. L.; Baldassarre, D.; Beekman, M.; Bergman, R. N.; Bertoni, A.; Bluher, M.; Bonnycastle, L. L.; Bornstein, S. R.; Bowden, D. W.; Cai, Q.; Campbell, A.; Campbell, H.; Chang, Y. C.; de Geus, E. J. C.; Dehghan, A.; Du, S.; Eiriksdottir, G.; Farmaki, A. E.; Franberg, M.; Fuchsberger, C.; Gao, Y.; Gjesing, A. P.; Goel, A.; Han, S.; Hartman, C. A.; Herder, C.; Hicks, A. A.; Hsieh, C. -H.; Hsueh, W. A.; Ichihara, S.; Igase, M.; Ikram, M. A.; Johnson, W. C.; Jorgensen, M. E.; Joshi, P. K.; Kalyani, R. R.; Kandeel, F. R.; Katsuya, T.; Khor, C. C.; Kiess, W.; Kolcic, I.; Kuulasmaa, T.; Kuusisto, J.; Lall, K.; Lam, K.; Lawlor, D. A.; Lee, N. R.; Lemaitre, R. N.; Li, H.; Lin, S. -Y.; Lindstrom, J.; Linneberg, A.; Liu, J.; Lorenzo, C.; Matsubara, T.; Matsuda, F.; Mingrone, G.; Mooijaart, S.; Moon, S.; Nabika, T.; Nadkarni, G. N.; Nadler, J. L.; Nelis, M.; Neville, M. J.; Norris, J. M.; Ohyagi, Y.; Peters, A.; Peyser, P. A.; Polasek, O.; Qi, Q.; Raven, D.; Reilly, D. F.; Reiner, A.; Rivideneira, F.; Roll, K.; Rudan, I.; Sabanayagam, C.; Sandow, K.; Sattar, N.; Schurmann, A.; Shi, J.; Stringham, H. M.; Taylor, K. D.; Teslovich, T. M.; Thuesen, B.; Timmers, P. R. H. J.; Tremoli, E.; Tsai, M. Y.; Uitterlinden, A.; van Dam, R. M.; van Heemst, D.; van Hylckama Vlieg, A.; van Vliet-Ostaptchouk, J. V.; Vangipurapu, J.; Vestergaard, H.; Wang, T.; Willems van Dijk, K.; Zemunik, T.; Abecasis, G. R.; Adair, L. S.; Aguilar-Salinas, C. A.; Alarcon-Riquelme, M. E.; An, P.; Aviles-Santa, L.; Becker, D. M.; Beilin, L. J.; Bergmann, S.; Bisgaard, H.; Black, C.; Boehnke, M.; Boerwinkle, E.; Bohm, B. O.; Bonnelykke, K.; Boomsma, D. I.; Bottinger, E. P.; Buchanan, T. A.; Canouil, M.; Caulfield, M. J.; Chambers, J. C.; Chasman, D. I.; Chen, Y. -D. I.; Cheng, C. -Y.; Collins, F. S.; Correa, A.; Cucca, F.; de Silva, H. J.; Dedoussis, G.; Elmstahl, S.; Evans, M. K.; Ferrannini, E.; Ferrucci, L.; Florez, J. C.; Franks, P. W.; Frayling, T. M.; Froguel, P.; Gigante, B.; Goodarzi, M. O.; Gordon-Larsen, P.; Grallert, H.; Grarup, N.; Grimsgaard, S.; Groop, L.; Gudnason, V.; Guo, X.; Hamsten, A.; Hansen, T.; Hayward, C.; Heckbert, S. R.; Horta, B. L.; Huang, W.; Ingelsson, E.; James, P. S.; Jarvelin, M. -R.; Jonas, J. B.; Jukema, J. W.; Kaleebu, P.; Kaplan, R.; Kardia, S. L. R.; Kato, N.; Keinanen-Kiukaanniemi, S. M.; Kim, B. -J.; Kivimaki, M.; Koistinen, H. A.; Kooner, J. S.; Korner, A.; Kovacs, P.; Kuh, D.; Kumari, M.; Kutalik, Z.; Laakso, M.; Lakka, T. A.; Launer, L. J.; Leander, K.; Li, H.; Lin, X.; Lind, L.; Lindgren, C.; Liu, S.; Loos, R. J. F.; Magnusson, P. K. E.; Mahajan, A.; Metspalu, A.; Mook-Kanamori, D. O.; Mori, T. A.; Munroe, P. B.; Njolstad, I.; O'Connell, J. R.; Oldehinkel, A. J.; Ong, K. K.; Padmanabhan, S.; Palmer, C. N. A.; Palmer, N. D.; Pedersen, O.; Pennell, C. E.; Porteous, D. J.; Pramstaller, P. P.; Province, M. A.; Psaty, B. M.; Qi, L.; Raffel, L. J.; Rauramaa, R.; Redline, S.; Ridker, P. M.; Rosendaal, F. R.; Saaristo, T. E.; Sandhu, M.; Saramies, J.; Schneiderman, N.; Schwarz, P.; Scott, L. J.; Selvin, E.; Sever, P.; Shu, X. -O.; Slagboom, P. E.; Small, K. S.; Smith, B. H.; Snieder, H.; Sofer, T.; Sorensen, T. I. A.; Spector, T. D.; Stanton, A.; Steves, C. J.; Stumvoll, M.; Sun, L.; Tabara, Y.; Tai, E. S.; Timpson, N. J.; Tonjes, A.; Tuomilehto, J.; Tusie, T.; Uusitupa, M.; van der Harst, P.; van Duijn, C.; Vitart, V.; Vollenweider, P.; Vrijkotte, T. G. M.; Wagenknecht, L. E.; Walker, M.; Wang, Y. X.; Wareham, N. J.; Watanabe, R. M.; Watkins, H.; Wei, W. B.; Wickremasinghe, A. R.; Willemsen, G.; Wilson, J. F.; Wong, T. -Y.; Wu, J. -Y.; Xiang, A. H.; Yanek, L. R.; Yengo, L.; Yokota, M.; Zeggini, E.; Zheng, W.; Zonderman, A. B.; Rotter, J. I.; Gloyn, A. L.; Mccarthy, M. I.; Dupuis, J.; Meigs, J. B.; Scott, R. A.; Prokopenko, I.; Leong, A.; Liu, C. -T.; Parker, S. C. J.; Mohlke, K. L.; Langenberg, C.; Wheeler, E.; Morris, A. P.; Barroso, I.; de Haan, H. G.; van den Akker, E.; van der Most, P. J.; van Dam, R. M.; van Heemst, D.; van Hylckama Vlieg, A.; van der Harst, P.. - In: NATURE GENETICS. - ISSN 1061-4036. - 53:6(2021), pp. 840-860. [10.1038/s41588-021-00852-9]
File in questo prodotto:
Non ci sono file associati a questo prodotto.

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/11388/346512
Citazioni
  • ???jsp.display-item.citation.pmc??? ND
  • Scopus 354
  • ???jsp.display-item.citation.isi??? 357
social impact