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Membranous Nephropathy (MN) is a rare autoimmune cause of kidney failure. Here we report a genome-wide association study (GWAS) for primary MN in 3,782 cases and 9,038 controls of East Asian and European ancestries. We discover two previously unreported loci, NFKB1 (rs230540, OR = 1.25, P = 3.4 × 10−12) and IRF4 (rs9405192, OR = 1.29, P = 1.4 × 10−14), fine-map the PLA2R1 locus (rs17831251, OR = 2.25, P = 4.7 × 10−103) and report ancestry-specific effects of three classical HLA alleles: DRB1*1501 in East Asians (OR = 3.81, P = 2.0 × 10−49), DQA1*0501 in Europeans (OR = 2.88, P = 5.7 × 10−93), and DRB1*0301 in both ethnicities (OR = 3.50, P = 9.2 × 10−23 and OR = 3.39, P = 5.2 × 10−82, respectively). GWAS loci explain 32% of disease risk in East Asians and 25% in Europeans, and correctly re-classify 20–37% of the cases in validation cohorts that are antibody-negative by the serum anti-PLA2R ELISA diagnostic test. Our findings highlight an unusual genetic architecture of MN, with four loci and their interactions accounting for nearly one-third of the disease risk.
The genetic architecture of membranous nephropathy and its potential to improve non-invasive diagnosis / Xie, J., Liu, L., Mladkova, N., Li, Y., Ren, H., Wang, W., Cui, Z., Lin, L., Hu, X., Yu, X., Xu, J., Liu, G., Caliskan, Y., Sidore, C., Balderes, O., Rosen, R.J., Bodria, M., Zanoni, F., Zhang, J.Y., Krithivasan, P., et al.. - In: NATURE COMMUNICATIONS. - ISSN 2041-1723. - 11:1(2020), p. 1600. [10.1038/s41467-020-15383-w]
The genetic architecture of membranous nephropathy and its potential to improve non-invasive diagnosis
Xie J.;Liu L.;Mladkova N.;Li Y.;Ren H.;Wang W.;Cui Z.;Lin L.;Hu X.;Yu X.;Xu J.;Liu G.;Caliskan Y.;Sidore C.;Balderes O.;Rosen R. J.;Bodria M.;Zanoni F.;Zhang J. Y.;Krithivasan P.;Mehl K.;Marasa M.;Khan A.;Ozay F.;Canetta P. A.;Bomback A. S.;Appel G. B.;Sanna-Cherchi S.;Sampson M. G.;Mariani L. H.;Perkowska-Ptasinska A.;Durlik M.;Mucha K.;Moszczuk B.;Foroncewicz B.;Paczek L.;Habura I.;Ars E.;Ballarin J.;Mani L. -Y.;Vogt B.;Ozturk S.;Yildiz A.;Seyahi N.;Arikan H.;Koc M.;Basturk T.;Karahan G.;Akgul S. U.;Sever M. S.;Zhang D.;Santoro D.;Bonomini M.;Londrino F.;Gesualdo L.;Reiterova J.;Tesar V.;Izzi C.;Savoldi S.;Spotti D.;Marcantoni C.;Messa P.;Galliani M.;Roccatello D.;Granata S.;Zaza G.;Lugani F.;Ghiggeri G. M.;Pisani I.;Allegri L.;Sprangers B.;Park J. -H.;Cho B. L.;Kim Y. S.;Kim D. K.;Suzuki H.;Amoroso A.;Cattran D. C.;Fervenza F. C.;Pani A.;Hamilton P.;Harris S.;Gupta S.;Cheshire C.;Dufek S.;Issler N.;Pepper R. J.;Connolly J.;Powis S.;Bockenhauer D.;Stanescu H. C.;Ashman N.;Loos R. J. F.;Kenny E. E.;Wuttke M.;Eckardt K. -U.;Kottgen A.;Hofstra J. M.;Coenen M. J. H.;Kiemeney L. A.;Akilesh S.;Kretzler M.;Beck L. H.;Stengel B.;Debiec H.;Ronco P.;Wetzels J. F. M.;Zoledziewska M.;Cucca F.;Ionita-Laza I.;Lee H.;Hoxha E.;Stahl R. A. K.;Brenchley P.;Scolari F.;Zhao M. -H.;Gharavi A. G.;Kleta R.;Chen N.;Kiryluk K.
2020-01-01
Abstract
Membranous Nephropathy (MN) is a rare autoimmune cause of kidney failure. Here we report a genome-wide association study (GWAS) for primary MN in 3,782 cases and 9,038 controls of East Asian and European ancestries. We discover two previously unreported loci, NFKB1 (rs230540, OR = 1.25, P = 3.4 × 10−12) and IRF4 (rs9405192, OR = 1.29, P = 1.4 × 10−14), fine-map the PLA2R1 locus (rs17831251, OR = 2.25, P = 4.7 × 10−103) and report ancestry-specific effects of three classical HLA alleles: DRB1*1501 in East Asians (OR = 3.81, P = 2.0 × 10−49), DQA1*0501 in Europeans (OR = 2.88, P = 5.7 × 10−93), and DRB1*0301 in both ethnicities (OR = 3.50, P = 9.2 × 10−23 and OR = 3.39, P = 5.2 × 10−82, respectively). GWAS loci explain 32% of disease risk in East Asians and 25% in Europeans, and correctly re-classify 20–37% of the cases in validation cohorts that are antibody-negative by the serum anti-PLA2R ELISA diagnostic test. Our findings highlight an unusual genetic architecture of MN, with four loci and their interactions accounting for nearly one-third of the disease risk.
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La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
