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Background Myocardial mass is a key determinant of cardiac muscle function and hypertrophy. Myocardial depolarization leading to cardiac muscle contraction is reflected by the amplitude and duration of the QRS complex on the electrocardiogram (ECG). Abnormal QRS amplitude or duration reflect changes in myocardial mass and conduction, and are associated with increased risk of heart failure and death. Objectives This meta-analysis sought to gain insights into the genetic determinants of myocardial mass. Methods We carried out a genome-wide association meta-analysis of 4 QRS traits in up to 73,518 individuals of European ancestry, followed by extensive biological and functional assessment. Results We identified 52 genomic loci, of which 32 are novel, that are reliably associated with 1 or more QRS phenotypes at p < 1 × 10−8. These loci are enriched in regions of open chromatin, histone modifications, and transcription factor binding, suggesting that they represent regions of the genome that are actively transcribed in the human heart. Pathway analyses provided evidence that these loci play a role in cardiac hypertrophy. We further highlighted 67 candidate genes at the identified loci that are preferentially expressed in cardiac tissue and associated with cardiac abnormalities in Drosophila melanogaster and Mus musculus. We validated the regulatory function of a novel variant in the SCN5A/SCN10A locus in vitro and in vivo. Conclusions Taken together, our findings provide new insights into genes and biological pathways controlling myocardial mass and may help identify novel therapeutic targets.
52 Genetic Loci Influencing Myocardial Mass / van der Harst, P.; van Setten, J.; Verweij, N.; Vogler, G.; Franke, L.; Maurano, M. T.; Wang, X.; Mateo Leach, I.; Eijgelsheim, M.; Sotoodehnia, N.; Hayward, C.; Sorice, R.; Meirelles, O.; Lyytikainen, L. -P.; Polasek, O.; Tanaka, T.; Arking, D. E.; Ulivi, S.; Trompet, S.; Muller-Nurasyid, M.; Smith, A. V.; Dorr, M.; Kerr, K. F.; Magnani, J. W.; Del Greco, M. F.; Zhang, W.; Nolte, I. M.; Silva, C. T.; Padmanabhan, S.; Tragante, V.; Esko, T.; Abecasis, G. R.; Adriaens, M. E.; Andersen, K.; Barnett, P.; Bis, J. C.; Bodmer, R.; Buckley, B. M.; Campbell, H.; Cannon, M. V.; Chakravarti, A.; Chen, L. Y.; Delitala, A.; Devereux, R. B.; Doevendans, P. A.; Dominiczak, A. F.; Ferrucci, L.; Ford, I.; Gieger, C.; Harris, T. B.; Haugen, E.; Heinig, M.; Hernandez, D. G.; Hillege, H. L.; Hirschhorn, J. N.; Hofman, A.; Hubner, N.; Hwang, S. -J.; Iorio, A.; Kahonen, M.; Kellis, M.; Kolcic, I.; Kooner, I. K.; Kooner, J. S.; Kors, J. A.; Lakatta, E. G.; Lage, K.; Launer, L. J.; Levy, D.; Lundby, A.; Macfarlane, P. W.; May, D.; Meitinger, T.; Metspalu, A.; Nappo, S.; Naitza, S.; Neph, S.; Nord, A. S.; Nutile, T.; Okin, P. M.; Olsen, J. V.; Oostra, B. A.; Penninger, J. M.; Pennacchio, L. A.; Pers, T. H.; Perz, S.; Peters, A.; Pinto, Y. M.; Pfeufer, A.; Pilia, M. G.; Pramstaller, P. P.; Prins, B. P.; Raitakari, O. T.; Raychaudhuri, S.; Rice, K. M.; Rossin, E. J.; Rotter, J. I.; Schafer, S.; Schlessinger, D.; Schmidt, C. O.; Sehmi, J.; Sillje, H. H. W.; Sinagra, G.; Sinner, M. F.; Slowikowski, K.; Soliman, E. Z.; Spector, T. D.; Spiering, W.; Stamatoyannopoulos, J. A.; Stolk, R. P.; Strauch, K.; Tan, S. -T.; Tarasov, K. V.; Trinh, B.; Uitterlinden, A. G.; van den Boogaard, M.; van Duijn, C. M.; van Gilst, W. H.; Viikari, J. S.; Visscher, P. M.; Vitart, V.; Volker, U.; Waldenberger, M.; Weichenberger, C. X.; Westra, H. -J.; Wijmenga, C.; Wolffenbuttel, B. H.; Yang, J.; Bezzina, C. R.; Munroe, P. B.; Snieder, H.; Wright, A. F.; Rudan, I.; Boyer, L. A.; Asselbergs, F. W.; van Veldhuisen, D. J.; Stricker, B. H.; Psaty, B. M.; Ciullo, M.; Sanna, S.; Lehtimaki, T.; Wilson, J. F.; Bandinelli, S.; Alonso, A.; Gasparini, P.; Jukema, J. W.; Kaab, S.; Gudnason, V.; Felix, S. B.; Heckbert, S. R.; de Boer, R. A.; Newton-Cheh, C.; Hicks, A. A.; Chambers, J. C.; Jamshidi, Y.; Visel, A.; Christoffels, V. M.; Isaacs, A.; Samani, N. J.; de Bakker, P. I. W.. - In: JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. - ISSN 0735-1097. - 68:13(2016), pp. 1435-1448. [10.1016/j.jacc.2016.07.729]
52 Genetic Loci Influencing Myocardial Mass
van der Harst P.;van Setten J.;Verweij N.;Vogler G.;Franke L.;Maurano M. T.;Wang X.;Mateo Leach I.;Eijgelsheim M.;Sotoodehnia N.;Hayward C.;Sorice R.;Meirelles O.;Lyytikainen L. -P.;Polasek O.;Tanaka T.;Arking D. E.;Ulivi S.;Trompet S.;Muller-Nurasyid M.;Smith A. V.;Dorr M.;Kerr K. F.;Magnani J. W.;Del Greco M. F.;Zhang W.;Nolte I. M.;Silva C. T.;Padmanabhan S.;Tragante V.;Esko T.;Abecasis G. R.;Adriaens M. E.;Andersen K.;Barnett P.;Bis J. C.;Bodmer R.;Buckley B. M.;Campbell H.;Cannon M. V.;Chakravarti A.;Chen L. Y.;Delitala A.;Devereux R. B.;Doevendans P. A.;Dominiczak A. F.;Ferrucci L.;Ford I.;Gieger C.;Harris T. B.;Haugen E.;Heinig M.;Hernandez D. G.;Hillege H. L.;Hirschhorn J. N.;Hofman A.;Hubner N.;Hwang S. -J.;Iorio A.;Kahonen M.;Kellis M.;Kolcic I.;Kooner I. K.;Kooner J. S.;Kors J. A.;Lakatta E. G.;Lage K.;Launer L. J.;Levy D.;Lundby A.;Macfarlane P. W.;May D.;Meitinger T.;Metspalu A.;Nappo S.;Naitza S.;Neph S.;Nord A. S.;Nutile T.;Okin P. M.;Olsen J. V.;Oostra B. A.;Penninger J. M.;Pennacchio L. A.;Pers T. H.;Perz S.;Peters A.;Pinto Y. M.;Pfeufer A.;Pilia M. G.;Pramstaller P. P.;Prins B. P.;Raitakari O. T.;Raychaudhuri S.;Rice K. M.;Rossin E. J.;Rotter J. I.;Schafer S.;Schlessinger D.;Schmidt C. O.;Sehmi J.;Sillje H. H. W.;Sinagra G.;Sinner M. F.;Slowikowski K.;Soliman E. Z.;Spector T. D.;Spiering W.;Stamatoyannopoulos J. A.;Stolk R. P.;Strauch K.;Tan S. -T.;Tarasov K. V.;Trinh B.;Uitterlinden A. G.;van den Boogaard M.;van Duijn C. M.;van Gilst W. H.;Viikari J. S.;Visscher P. M.;Vitart V.;Volker U.;Waldenberger M.;Weichenberger C. X.;Westra H. -J.;Wijmenga C.;Wolffenbuttel B. H.;Yang J.;Bezzina C. R.;Munroe P. B.;Snieder H.;Wright A. F.;Rudan I.;Boyer L. A.;Asselbergs F. W.;van Veldhuisen D. J.;Stricker B. H.;Psaty B. M.;Ciullo M.;Sanna S.;Lehtimaki T.;Wilson J. F.;Bandinelli S.;Alonso A.;Gasparini P.;Jukema J. W.;Kaab S.;Gudnason V.;Felix S. B.;Heckbert S. R.;de Boer R. A.;Newton-Cheh C.;Hicks A. A.;Chambers J. C.;Jamshidi Y.;Visel A.;Christoffels V. M.;Isaacs A.;Samani N. J.;de Bakker P. I. W.
2016-01-01
Abstract
Background Myocardial mass is a key determinant of cardiac muscle function and hypertrophy. Myocardial depolarization leading to cardiac muscle contraction is reflected by the amplitude and duration of the QRS complex on the electrocardiogram (ECG). Abnormal QRS amplitude or duration reflect changes in myocardial mass and conduction, and are associated with increased risk of heart failure and death. Objectives This meta-analysis sought to gain insights into the genetic determinants of myocardial mass. Methods We carried out a genome-wide association meta-analysis of 4 QRS traits in up to 73,518 individuals of European ancestry, followed by extensive biological and functional assessment. Results We identified 52 genomic loci, of which 32 are novel, that are reliably associated with 1 or more QRS phenotypes at p < 1 × 10−8. These loci are enriched in regions of open chromatin, histone modifications, and transcription factor binding, suggesting that they represent regions of the genome that are actively transcribed in the human heart. Pathway analyses provided evidence that these loci play a role in cardiac hypertrophy. We further highlighted 67 candidate genes at the identified loci that are preferentially expressed in cardiac tissue and associated with cardiac abnormalities in Drosophila melanogaster and Mus musculus. We validated the regulatory function of a novel variant in the SCN5A/SCN10A locus in vitro and in vivo. Conclusions Taken together, our findings provide new insights into genes and biological pathways controlling myocardial mass and may help identify novel therapeutic targets.
52 Genetic Loci Influencing Myocardial Mass / van der Harst, P.; van Setten, J.; Verweij, N.; Vogler, G.; Franke, L.; Maurano, M. T.; Wang, X.; Mateo Leach, I.; Eijgelsheim, M.; Sotoodehnia, N.; Hayward, C.; Sorice, R.; Meirelles, O.; Lyytikainen, L. -P.; Polasek, O.; Tanaka, T.; Arking, D. E.; Ulivi, S.; Trompet, S.; Muller-Nurasyid, M.; Smith, A. V.; Dorr, M.; Kerr, K. F.; Magnani, J. W.; Del Greco, M. F.; Zhang, W.; Nolte, I. M.; Silva, C. T.; Padmanabhan, S.; Tragante, V.; Esko, T.; Abecasis, G. R.; Adriaens, M. E.; Andersen, K.; Barnett, P.; Bis, J. C.; Bodmer, R.; Buckley, B. M.; Campbell, H.; Cannon, M. V.; Chakravarti, A.; Chen, L. Y.; Delitala, A.; Devereux, R. B.; Doevendans, P. A.; Dominiczak, A. F.; Ferrucci, L.; Ford, I.; Gieger, C.; Harris, T. B.; Haugen, E.; Heinig, M.; Hernandez, D. G.; Hillege, H. L.; Hirschhorn, J. N.; Hofman, A.; Hubner, N.; Hwang, S. -J.; Iorio, A.; Kahonen, M.; Kellis, M.; Kolcic, I.; Kooner, I. K.; Kooner, J. S.; Kors, J. A.; Lakatta, E. G.; Lage, K.; Launer, L. J.; Levy, D.; Lundby, A.; Macfarlane, P. W.; May, D.; Meitinger, T.; Metspalu, A.; Nappo, S.; Naitza, S.; Neph, S.; Nord, A. S.; Nutile, T.; Okin, P. M.; Olsen, J. V.; Oostra, B. A.; Penninger, J. M.; Pennacchio, L. A.; Pers, T. H.; Perz, S.; Peters, A.; Pinto, Y. M.; Pfeufer, A.; Pilia, M. G.; Pramstaller, P. P.; Prins, B. P.; Raitakari, O. T.; Raychaudhuri, S.; Rice, K. M.; Rossin, E. J.; Rotter, J. I.; Schafer, S.; Schlessinger, D.; Schmidt, C. O.; Sehmi, J.; Sillje, H. H. W.; Sinagra, G.; Sinner, M. F.; Slowikowski, K.; Soliman, E. Z.; Spector, T. D.; Spiering, W.; Stamatoyannopoulos, J. A.; Stolk, R. P.; Strauch, K.; Tan, S. -T.; Tarasov, K. V.; Trinh, B.; Uitterlinden, A. G.; van den Boogaard, M.; van Duijn, C. M.; van Gilst, W. H.; Viikari, J. S.; Visscher, P. M.; Vitart, V.; Volker, U.; Waldenberger, M.; Weichenberger, C. X.; Westra, H. -J.; Wijmenga, C.; Wolffenbuttel, B. H.; Yang, J.; Bezzina, C. R.; Munroe, P. B.; Snieder, H.; Wright, A. F.; Rudan, I.; Boyer, L. A.; Asselbergs, F. W.; van Veldhuisen, D. J.; Stricker, B. H.; Psaty, B. M.; Ciullo, M.; Sanna, S.; Lehtimaki, T.; Wilson, J. F.; Bandinelli, S.; Alonso, A.; Gasparini, P.; Jukema, J. W.; Kaab, S.; Gudnason, V.; Felix, S. B.; Heckbert, S. R.; de Boer, R. A.; Newton-Cheh, C.; Hicks, A. A.; Chambers, J. C.; Jamshidi, Y.; Visel, A.; Christoffels, V. M.; Isaacs, A.; Samani, N. J.; de Bakker, P. I. W.. - In: JOURNAL OF THE AMERICAN COLLEGE OF CARDIOLOGY. - ISSN 0735-1097. - 68:13(2016), pp. 1435-1448. [10.1016/j.jacc.2016.07.729]
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Il report seguente simula gli indicatori relativi alla propria produzione scientifica in relazione alle soglie ASN 2023-2025 del proprio SC/SSD. Si ricorda che il superamento dei valori soglia (almeno 2 su 3) è requisito necessario ma non sufficiente al conseguimento dell'abilitazione. La simulazione si basa sui dati IRIS e sugli indicatori bibliometrici alla data indicata e non tiene conto di eventuali periodi di congedo obbligatorio, che in sede di domanda ASN danno diritto a incrementi percentuali dei valori. La simulazione può differire dall'esito di un’eventuale domanda ASN sia per errori di catalogazione e/o dati mancanti in IRIS, sia per la variabilità dei dati bibliometrici nel tempo. Si consideri che Anvur calcola i valori degli indicatori all'ultima data utile per la presentazione delle domande.
La presente simulazione è stata realizzata sulla base delle specifiche raccolte sul tavolo ER del Focus Group IRIS coordinato dall’Università di Modena e Reggio Emilia e delle regole riportate nel DM 589/2018 e allegata Tabella A. Cineca, l’Università di Modena e Reggio Emilia e il Focus Group IRIS non si assumono alcuna responsabilità in merito all’uso che il diretto interessato o terzi faranno della simulazione. Si specifica inoltre che la simulazione contiene calcoli effettuati con dati e algoritmi di pubblico dominio e deve quindi essere considerata come un mero ausilio al calcolo svolgibile manualmente o con strumenti equivalenti.
